周大旺教授课题组成果发表在CELL子刊

本报杭州9月15日讯 (通讯员 沈敏琦 周炜 记者 曾福泉) 为什么我们的左右手一样大?为什么动物的肝脏部分切除后能够再生到原来的大小?浙江大学科学家发现,我们体内的一种小RNA(核糖核酸)在器官大小调控中发挥着重要作用,它还将为研发治疗肝癌等疾病的药物提供新思路。相关成果日前作为封面文章发表在最新一期权威刊物《细胞研究》上。科学家此前发现了HIPPO细胞信号通路,即名为HIPPO的基因通过调控细胞数量来控制动物器官大小的机制。浙大生命科学研究院赵斌教授课题组的最新成果则表明,名为miR-130a的小RNA是HIPPO信号通路调控机制的关键。赵斌解释说,在HIPPO通路中,名为YAP的蛋白质活性增强,就会引起器官变大。新发现的miR-130a能够激活YAP的活性。而另一方面YAP直接提高miR-130a在细胞内的水平。因此YAP和miR-130a相互促进造成器官大小的显著增大。当miR-130a的活性被抑制,通路也随之失调,无法再促进器官变大。赵斌的实验室里挂着一张大幅海报,绘制者是癌症研究领域著名科学家温伯格教授。一个细胞上,画着10种不同颜色的信号通路。赵斌说,细胞作为生命最基本的单位,需要感知环境,将环境信号转化为基因表达,合成新的蛋白质,去实现不同的功能,这就是信号通路,调控细胞生长、分裂或者凋亡,也与癌症等疾病高度相关。“HIPPO意为河马,是其中最新发现的一条信号通路,也是当前的研究热点。”赵斌所在的实验室自2007年就开展了对于HIPPO通路的研究,先后发现了这一通路的上游信号及YAP的作用。他说,miR-130a是课题组在多年探索基础上,在小鼠体内发现的。在实验室里,课题组先让小鼠的肝脏细胞分裂,以致肝脏的体积增大50%。而向小鼠递送miR-130a的反义核酸将其“中和”后,肝脏就保持正常不再变大。科学家曾尝试通过研究常规蛋白编码基因来破解HIPPO通路调控下游机理,但尚未成功,而赵斌课题组则在小RNA这类非编码RNA上取得了突破。赵斌介绍,在果蝇体内,也发现了与miR-130a执行类似功能的小RNA,但两者的碱基序列大相径庭,这也加大了研究者发现真相的难度。据介绍,发育与癌症都与细胞增殖、凋亡等密切相关,因此发育相关通路的失调常导致癌症的发生,HIPPO通路也不例外。在癌症中,HIPPO信号通路的基因在基因突变、拷贝数、表达水平、蛋白亚细胞定位等多个层面上存在异常。例如YAP在肝癌和食道癌中发生基因扩增而激活,而其上游的一些基因分别在癌症中发生失活和激活突变,是特定癌症的关键抑癌基因和癌基因。因此,寻找针对YAP的抑制剂是具有显著潜力的抗癌药物研发方向。赵斌指出,miR-130a不仅能够促进器官变大,还能促进YAP诱发的肝癌。而抑制miR-130a则能够抑制YAP诱导的肿瘤生长。近年来,以小RNA反义核酸为基础的药物技术得到了长足发展,赵斌认为,课题组的研究提示,可以将miR-130a反义核酸作为新型的YAP抑制剂,成为抗癌药物新的研发方向。(2015-09-16)

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  该论文的第一作者为博士生吴黉坦和硕士生肖玉波和张世浩, 通讯作者是周大旺教授和陈兰芬副教授,该工作是与厦门市中医院、中山医院和医学高等专科学校等单位合作完成的。周大旺教授获得国家首批“优秀青年科学基金”资助。

图片 3一个毫不起眼的小RNA,实际上掌控着器官大小变化的“命运”,当它的活性被抑制,HIPPO信号通路失调就无法引起器官增大——这是浙江大学生命科学研究院赵斌课题组的最新发现,它将为研发肝癌等疾病的药物提供新的思路。2015年9月,相关论文《A miR-130a-YAP positive feedback loop promotes organ size and tumorigenesis,miR-130a-YAP正反馈回路促进器官大小和肿瘤发生》作为封面文章刊登在《《Cell Research》杂志上。浙大生命科学研究院和生命科学学院联合培养博士研究生沈舒滢和生命科学研究院博士研究生郭晓灿是论文的共同第一作者,赵斌为通讯作者。“河马”失控 肝脏变大实验室里,一只小鼠的肝脏细胞疯狂地分裂,肝脏的体积占了整只小鼠的四分之一大。赵斌说,这是因为它的HIPPO细胞信号通路失调了。HIPPO细胞信号通路是通过调控细胞数量来控制动物器官的大小。HIPPO意为河马,2003年,科学家最早在果蝇里发现这个基因,如果突变这个基因,果蝇的头部和眼睛就会膨大得像河马一样。随后,HIPPO基因上游下游的调控机制被揭示出来,这一系列机制被命名为HIPPO细胞信号传导通路。赵斌的实验室里挂着一张大幅海报,绘制者是癌症界的大师级科学家Robert A.Weinberg。一个细胞上,画着10种不同颜色的信号通路。赵斌说,细胞作为生命最基本的单位,它需要感知环境,将环境信号转化为基因表达,合成新的蛋白质,去实现不同的功能,让细胞生长、分裂或者凋亡,与癌症等疾病高度相关。“HIPPO是其中最新的一条信号通路,也是当前的研究热点。”小RNA扮演幕后推手2007年,赵斌所在的实验室较早开展了哺乳动物器官大小调控的研究。他们发现,一个叫YAP的基因转录调控因子是HIPPO信号通路起关键作用的一个蛋白质。HIPPO信号通路的失活通过YAP活性的上调引起器官变大。“但是,YAP究竟如何通过调控基因表达控制器官大小的呢?”带着这个问题,赵斌的课题组探索了很多年。通过小RNA表达谱分析,课题组发现,在被YAP激活的一系列小RNA中, miR-130a的表现极为特别,它能阻断一个抑制YAP的蛋白的表达,进一步提高YAP活性,形成一个正反馈回路。“我们发现,这是一种强有力的调控机制,如果miR-130a的活性受到抑制,Hippo信号通路异常就无法再促进器官变大。”赵斌说,“小”RNA不小,它在器官大小发育上发挥着重要作用。赵斌说,类似的调控逻辑,在果蝇中也明存在,这是一种进化保守现象。在果蝇中,执行与miR-130a类似功能的小RNA叫Bantam。两者的碱基序列大相径庭,这也是“幕后推手”难以寻找的原因之一。课题组尝试向肝脏变大的小鼠递送了一种miR-130a的反义核酸,这样,miR-130a被“中和”,HIPPO信号通路“复活”,肝脏停止了生长,不再变大。癌症治疗的新方向发育与癌症都与细胞增殖、凋亡密切相关,发育相关通路的失调常导致癌症的发生,Hippo通路也不例外。已有的研究显示,在癌症中,Hippo信号通路的基因表达存在异常,YAP活性很高。因此,寻找针对YAP的抑制剂是具有显著潜力的抗癌药物研发方向。“我们发现,miR-130a不仅能够促进器官变大,还能促进YAP诱发的肝癌。而抑制miR-130a则能够抑制YAP诱导的肿瘤生长。”赵斌说,近年来,以小RNA反义核酸为基础的药物技术得到了长足发展,这项研究提示了,可以以miR-130a反义核酸作为新型的YAP抑制剂,作为抗癌药物的新的研发方向。(文 周炜/摄影 卢绍庆)

  (生命科学学院)

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